Monoklonal antikorlar

Antikorlar adaptif bağışıklık cevabının önemli bileşenlerindendir. Yabancı antijenlerin tanınmasında ve bunlara karşı bağışıklık cevabının uyarılmasında kritik rol oynarlar. Bu nedenle pek çok kanserde monoklonal antikorlar kullanım alanı bulmaktadır. Monoklonal antikor üretiminde hibridoma teknolojisinin kullanılmasıyla tümör yüzeyinde bulunan kanser antijenlerine karşı antikorların üretilmesi mümkün olmuştur. Monoklonal antikorlar tam olarak hümanize veya kimerik (insan + fare/tavşan) antikorlar olarak üretilebilirler.

Monoklonal antikor tipleri

Kanser tedavisinde 2 tip monoklonal antikor kullanılmaktadır:

Çıplak monoklonal antikorlar üzerlerinde ilaç veya radyoaktif madde bulundurmazlar. Tek başlarına bağışıklık yanıt oluştururlar. Günümüzde en çok kullanılan monoklonal antikorlar bunlardır. En önemli örnekleri anti-Her2 trastuzumab, anti-CD20 rituximab, anti-EGFR cetuximab ve anti-VEGF bevacizumab olarak sayılabilir. Konjuge monoklonal antikorlar bir kemoterapi ilacı, radyoaktif partikül veya bir toksin ile birleştirilmiş antikorlardır. Bağışıklık yanıtı dışında konjuge edildikleri maddelerin kanser hücresine direkt ulaştırılması ile de etkinliklerini spesifik olarak gösterirler. Böylece teorik olarak en az yan etki ile maksimum sitotoksik etki sağlanması mümkün olabilir. Bu monoklonal antikorlara örnekler gemtuzumab ozogamisin (anti-CD33 + calicheamicin), ibritumomab tiuxetan (anti-CD20 + yittrium-90) ve brentuximab vedotin (anti-CD30 + vedotin) sayılabilir.

Trastuzumab

Trastuzumab, epidermal büyüme faktör reseptör-2 proteinine (Her2) spesifik humanize IgG-1 monoklonal antikordur. Her2 transmembran tirozin kinazlardan EGFR reseptör ailesinin bir üyesidir ve normalde hücre çoğalması ve farklılaşmasının düzenlenmesi ile ilişkilidir. Trastuzumab kullanımı tümörün immünhistokimyasal (IHC) ve/veya FISH/SISH/CISH ile gösterilen Her2 aşırı ifadesi olan hastalar ile sınırlanmıştır. Her2 amplifikasyonu ve aşırı ifadesi meme kanserlerinin %25-30’unda görülür ve agresif tümör fenotipi, kötü prognoz, hormonal tedaviye yanıtsızlık ve konvansiyonel kemoterapotik ajanlara azalmış duyarlılık ile ilişkilidir. 1998’de FDA onayı aldıktan sonra metastatik meme kanseri tedavisinde kullanılmaktadır. Ayrıca adjuvan olarak 52 hafta süreyle kullanılmasının meme kanseri rekürrensini ve mortalitesini azalttığı bilinmektedir. TOGA çalışması sonrası metastatik mide kanserinde de kullanıma girmiştir. Mide kanserinde Her2 belirlenmesi meme kanserine göre daha fazla özellik gösterir. Tüm meme kanserlerinin %12-20’sinde Her2 aşırı ifadesi gözlenmektedir. Trastuzumab kullanımı ile genel sağkalımda anlamlı bir uzama gözlenmiştir

Rituksimab

Rituksimab, B lenfoma hücrelerinde yaygın olarak bulunan CD20’ye spesifik kimerik monoklonal antikordur. CD20’nin fonksiyonu tam olarak bilinmemesine rağmen plazma membranından kalsiyum içeri alınmasında önemli rol oynadığı ve bu sayede intraselüler kalsiyum konsantrasyonunun belli düzeyde tutulması ile B-hücre aktivasyonuna izin verdiği düşünülmektedir. Rituksimab, CD20 ifade eden non-Hodgkin lenfomalarda kemoterapiyle kombine olarak artık standart tedavi haline gelmiştir. Tek ajan olarak özellikle folliküler lenfomaların idame tedavisinde yerini sağlamlaştırmıştır.

Bevacizumab

Bevacizumab vasküler endotelyal büyüme faktörüne (VGEF) bağlanarak biyolojik aktivitesini önleyen 149 kD ağırlığında rekombinant humanize IgG-1 monoklonal antikordur. Artmış VGEF ekspresyonu tümör anjiogenezisinde rol oynamaktadır. Bevacizumab anjiogenez inhibisyonu yaparak sitotoksik kemoterapötiklerle kombine olarak etki etmektedir. Bevacizumab ülkemizde metastatik kolorektal kanser, glioblastoma ve serviks kanseri tedavisinde endikedir; ancak küçük hücreli dışı akciğer kanseri, over kanseri ve böbrek hücreli kanser gibi kanserlerde de FDA onayı vardır. Sonuçlar, bevacizumab ile sağkalım süresinin, progresyonsuz sağkalım, yanıt oranı ve yanıt süresinin istatistiksel anlamlı biçimde arttığını göstermektedir

Cetuximab

Setuksimab epidermal büyüme faktör reseptörünün (EGFR) ekstraselüler parçasını (domain) hedefleyen kimerik IgG-1 monoklonal antikordur ve ligand bağlanmasını inhibe ederek EGFR aktivasyonunu önler. KRAS wild-tip metastatik kolorektal kanserlerin tedavisinde endikedir. Crystal çalışması sonuçları ile FOLFIRI ile kombine olarak genel sağkalım avantajı göstermesi üzerine artık birinci basamak tedavide de yerini almıştır. Baş boyun kanserlerinde de kullanım alanı bulmuştur.

Brentuximab vedotin

Brentuximab vedotin anti-CD30 kimerik monoklonal antikor brentuximab ile monometil auristatin E (MMAE – vedotin) isimli kemoterapi ilacının bir bağlayıcı aracılığıyla birbirine eklendiği antikor-ilaç konjugatı şeklinde bir ajandır. Hodgkin lenfoma ve anaplastik büyük hücreli lenfoma tedavisinde başarıyla kullanılmaktadır.

Gemtuzumab ozogamisin

Bir immünokonjugat olan gemtuzumab ozogamisin sitotoksik bir ajan olan calicheamycin ile kimyasal olarak bağlanan anti-CD33 antikorudur. Akut miyeloid lösemi (AML) tedavisinde endikedir. Gemtuzumab tedavisinden en çok fayda gören hasta grubu genç yetişkinlerdir ve çalışmalarda intensif kemoterapi ile kombine edildiğinde %85 gibi yanıt oranları bildirilmiştir.

Alemtuzumab

Alemtuzumab kronik lenfositik lösemi (KLL) tedavisinde endike anti CD52 humanize IgG-1 monoklonal antikordur. CD52’nin fonksiyonu bilinmemekle birlikte periferal lenfosit ve monositlerin %95 inden fazlasında bulunmaktadır. Alemtuzumab, CD52’ ye bağlandığında kompleman fiksasyonu ve antikor bağımlı hücresel sitotoksisite mekanizmaları aracılığı ile sitotoksik etki gösterir. Alemtuzumab, aynı zamanda medyan yaşam süresi 7,5 ayla sınırlı çok agresif bir tümör olan ve henüz standart bir tedavisi olmayan T-prolenfositik lösemide de endikedir.